Фармакологическая коррекция дисфункции эндотелия и ишемии миокарда в условиях экспериментального дефицита магния 14. 03. 06 фармакология, клиническая фармакология icon

Фармакологическая коррекция дисфункции эндотелия и ишемии миокарда в условиях экспериментального дефицита магния 14. 03. 06 фармакология, клиническая фармакология



НазваниеФармакологическая коррекция дисфункции эндотелия и ишемии миокарда в условиях экспериментального дефицита магния 14. 03. 06 фармакология, клиническая фармакология
страница3/4
ЖЕЛТОВА АНАСТАСИЯ АЛЕКСАНДРОВНА
Дата конвертации11.02.2013
Размер363.25 Kb.
ТипАвтореферат
источник
1   2   3   4
^

Результаты исследования и их обсуждение


У крыс, находившихся на Mg-дефицитной диете, к концу второго месяца наблюдалось достоверное снижение уровня магния в эритроцитах (с 1,706±0,031 до 0,863±0,055 мМ), и в плазме (с 1,038±0,051 до 0,676±0,026 мМ) по отношению к группе интактных крыс. У животных, содержавшихся на Mg-дефицитной диете, наблюдалось изменение внешнего вида: потускнение шерстного покрова и гиперемия открытых участков тела (ушных раковин, хвоста и лап), что соответствует типичным внешним изменениям при гипомагнезиемии [Schrader G.A. e.a., 1937; Mazur A. e.a., 2007].

В опытах на крысах с гипомагнезиемией было обнаружено, что все исследованные соли Mg приводили к полной компенсации гипомагнезиемии, однако сроки её достижения очень сильно зависели от природы аниона в составе соли. В зависимости от скорости полной компенсации дефицита магния в эритроцитах исследуемые соли можно расположить в следующем порядке: магния оксибутират ≈ магния L-аспарагинат ≈ магния N-ацетилтауринат > магния хлорид ≈ магния тауринат ≈ магния сульфат > магния цитрат ≈ магния глицинат > магния сукцинат (табл.1). Наиболее быстро полная компенсация недостаточности магния достигалась при использовании оксибутирата, L-аспарагината и N-ацетилтаурината.

Таблица 1

Сроки полной компенсации дефицита магния в группах животных, получавших соли магния (50 мг элементарного Mg/кг массы тела)

Изучаемый препарат

Время достижения полной компенсации*, сутки

В плазме крови

В эритроциты

Mg оксибутират

9,92 (6,52÷15,10)

10,09 (9,03÷10,4)

Mg L –аспарагинат**

4,52 (3,58÷5,72)

10,40 (9,75÷11,10)

Мg N-ацетилтауринат

5,07 (4,45÷5,78)

11,30 (10,42-12,3)

Mg хлорид**

7,71 (5,87÷10,12)

15,21 (13,36÷17,32)

Mg тауринат**

10,35 (9,91÷10,80)

17,37 (14,21÷21,23)

Mg сульфат**

12,22 (8,94÷16,70)

18,47 (13,44÷25,39)

Mg цитрат**

11,45 (6,55÷20,03)

21,18 (16,18÷27,74)

Mg глицинат**

9,10 (6,93÷11,96)

22,93 (19,73÷26,66)

Mg сукцинат**

14,61 (9,86÷21,65)

26,10 (18,87÷36,11)

* Данные приведены в виде медианы с указанием границ 95% ДИ.

** Результаты совместных исследований с И.Н.Иежицей.

При исследовании острой токсичности при внутрибрюшинном введении мышам было установлено, что среди изученных солей магния (хлорид, сульфат, оксибутират, L-аспарагинат, тауринат, N-ацетилтауринат, цитрат, глицинат, сукцинат) наиболее токсичным был оксибутират магния. Показатель LD50 для него составил 582,8 мг/кг массы тела. Наименее токсичными из исследованных солей магния оказались L-аспарагинат (LD50 1468,6 мг/кг) и N-ацетилтауринат (LD50 1507,9 мг/кг). Оба этих соединения менее токсичны, чем неорганические соли магния (сульфат и хлорид).

При изучении системного воспаления у Mg-дефицитных крыс иммунохимически было обнаружено существенное повышение продукции у Mg-дефицитных крыс двух провоспалительных цитокинов – IL-6 (в 1,9 раза) и TNFα (в 1,35 раза). Кроме того, у взрослых крыс алиментарный дефицит магния приводил к повышению концентрации СРБ в сыворотке крови в 4,4 раза в сравнении с интактными животными. При оценке влияния солей Mg (табл.2) было установлено, что все изученные соли Mg снижали повышенный уровень СРБ до величин, статистически не отличавшихся от таковых у интактных крыс. Полная нормализация содержания TNFα происходила под действием хлорида, L-аспарагината, N-ацетилтаурината или оксибутирата магния, но не сульфата магния. В то же время, лишь две из исследованных солей Mg (хлорид и L-аспарагинат) полностью нормализовали уровень циркулирующего IL-6.

Таблица 2

Влияние солей магния на уровни биомаркеров системного воспаления в условиях хронического дефицита магния и после компенсации гипомагнезиемии

Группы животных

Отклонение (в %) величины показателя от его величины у интактных животных

IL-6

TNFα

СРБ

Mg-дефицитные

↑ 87 *

↑ 35 *

↑ 342 *

Mg-дефицитные + магния N-ацетилтауринат

↑ 34 *

↑ 3 #

↑ 25 #

Mg-дефицитные + магния оксибутират

↑ 25 *,#

↓ 3 #

↑ 81 #

Mg-дефицитные + магния L-аспарагинат

↑ 13 #

↓ 6 #

↑ 58 #

Mg-дефицитные + магния хлорид

↑ 11 #

↓ 6 #

↑ 47 #

Mg-дефицитные + магния сульфат

↑ 45 *,#

↑ 10

↑ 89 #

* Статистически значимые отличия от интактных животных (p < 0,05; критерий Манна – Уитни).

# Статистически значимые отличия от животных, содержавшихся на Mg-дефицитной диете (p < 0,05; критерий Манна – Уитни).

У Mg-дефицитных животных происходило повышение уровня эндотелина в плазме крови в 1,8 раза по сравнению с интактными крысами, что свидетельствует о развитии дисфункции эндотелия (табл. 3). Одновременно у Mg-дефицитных крыс наблюдалось повышение концентрации циркулирующей формы белка межклеточной адгезии VCAM-1 (в 1,4 раза к контролю), что говорит не только о дисфункции эндотелия, но и об активации адгезии и миграции лейкоцитов через сосудистую стенку. При развитии алиментарного дефицита Mg у крыс наблюдалось резкое падение (в 3,4 раза к контролю) содержания эндотелиальной NO-синтазы (eNOS) в сыворотке крови, что служит показателем нарушений в функционировании клеток эндотелия и гладкой мускулатуры сосудистой стенки. В то же время, у Mg-дефицитных крыс в сравнении с интактными произошло увеличение продукции общего NO (на 32%) и его метаболитов – нитрита (на 8%) и нитрата (на 62%). Увеличение продукции NO при ослаблении экспрессии eNOS можно объяснить усиленным синтезом индуцибельной формы NO-синтазы (iNOS), активаторамми которой являются эндотелин-1 и провоспалительные цитокины.

Таблица 3

Влияние солей магния на уровни биомаркеров состояния эндотелия кровеносных сосудов в условиях хронического дефицита магния и после компенсации гипомагнезиемии

Группы животных

Отклонение (в %) величины показателя от его величины у интактных животных

Эндотелин (1-21)

Общий NO

Нитрит NO2

Нитрат NO3

eNOS

VCAM-1

Mg-дефицитные

↑ 80 *

↑ 32 *

↑ 8 *

↑ 62 *

↓ 70 *

↑ 39 *

Mg-дефицитные + Mg N-ацетилтауринат

↑ 23 *,#

↓ 7 #

↓ 2 #

↓ 15 #

↓ 9 #

↑ 12

Mg-дефицитные + Mg оксибутират

↑ 7 #

↓ 8 #

↑ 0,1 #

↓ 18 #

↓ 28 *,#

↑ 10

Mg-дефицитные + Mg L-аспарагинат

↑ 13 #

↓ 7 #

↑ 2

↓ 17 #

↓ 56 *,#

↑ 12

Mg-дефицитные + MgCl2

↑ 26

↓ 9 #

↑ 2 #

↓ 22 #

↓ 49 *,#

↑ 10

Mg-дефицитные + MgSO4

↑ 46 *

↓ 0,2 #

↓ 3 #

↑ 4 #

↓ 38 *,#

↑ 19

* Статистически значимые отличия от интактных животных (p < 0,05; критерий Манна – Уитни).

# Статистически значимые отличия от животных, содержавшихся на Mg-дефицитной диете (p < 0,05; критерий Манна – Уитни).

Из всех изученных солей Mg полную нормализацию содержания эндотелина вызывали хлорид, оксибутират и L-аспарагинат магния, в то время, как N-ацетилтауринат магния действовал слабее, а сульфат магния не вызывал улучшения в уровне эндотелина (табл. 3). Все исследованные соли Mg восстанавливали физиологически нормальное содержание VCAM-1, но только одно вещество (магния N-ацетилтауринат) полностью нормализовало уровень eNOS.

Обобщая данные по системному воспалению и дисфункции эндотелия, можно сделать вывод, что нормализация функции эндотелия и ослабление воспалительных процессов лучше всего протекают при использовании N-ацетитаурината или L-аспарагината магния.

Было установлено, что выраженность окислительного стресса при алиментарном дефиците Mg у взрослых крыс относительно слаба. Ни один из маркеров перекисного окисления липидов (гидроперекиси и малоновый диальдегид) не был увеличен после 2 мес содержания крыс на Mg-дефицитной диете по сравнению с интактными крысами. Однако при развитии гипомагнезиемии у крыс наблюдалось повышенное содержание карбонильных продуктов окисления белков (в 1,4 раза к контролю после пересчета на содержание белка). Вместе с тем, у крыс с алиментарным дефицита Mg было обнаружено повышение ОАОА плазмы крови (в 2 раза к контролю), но статистически значимых отличий в содержании общих тиолов у интактных и Mg-дефицитных животных обнаружено не было.

Было показано, что компенсация дефицита Mg в течение 2 нед не влияла или незначительно изменяла концентрацию карбонильных соединений в плазме крови (рис. 1). Лишь использование магния L-аспарагината приводило к снижению концентрации карбонильных соединений до уровня, статистически неотличимого от его величины у интактных животных. В то же время, все исследованные соли Mg вызывали снижение величины ОАОА плазмы крови, повышенной в результате развития дефицита Mg, однако величина ОАОА не достигала значений, наблюдавшихся у интактных крыс. Несколько лучший эффект, чем другие соли, продемонстрировал сульфат магния (см. рис. 1).



Рисунок 1. Влияние солей магния на уровень карбонильных продуктов окислительной модификации белков в пересчете на содержание общего белка в плазме крови крыс (слева) и на величину ОАОА плазмы крови крыс (справа). Обозначения: инт. – интактные животные; дефицит – магний-дефицитные животные; компенсация гипомагнезиемии: MgCl2 – магния хлоридом, MgSO4 – магния сульфатом, Mg-L-Asn – магния L-аспарагинатом, Mg-N-AT – магния N-ацетилтауринатом; Mg-OB – магния оксибутиратом; * – статистически значимые отличия от интактных крыс; # – статистически значимые отличия от крыс с гипомагнезиемией (p < 0,05; критерий Манна – Уитни).

При оценке антитромботической активности магниевых солей при гипомагнезиемии было обнаружено, что у животных с дефицитом Mg время образования тромба было достоверно короче, чем у интактных крыс (табл. 4). В среднем срок образования тромба в сонной артерии у Mg-дефицитных животных был на 44 % короче, чем в интактного крыс. Все изученные в этих экспериментах соли магния (хлорид, сульфат, N-ацетилтауринат, L-аспарагинат и оксибутират) при использовании для компенсации гипомагнезиемии устраняли патологическое укорочение времени тромбообразования, которое наблюдалось при развитии гипомагнезиемии (табл. 4). Это является свидетельством непосредственной связи между укорочением периода тромбообразования в артериях и недостаточностью Mg2+ в организме.

Таблица 4

Влияние солей магния на время тромбообразования в сонной артерии крыс (аппликация 50% раствора хлорида железа III)

Группа животных

Время тромбообразования, мин

Интактные

14,46 ± 1,16

Магний-дефицитные

8,20 ± 0,18 *

Магний-дефицитные + магния хлорид

15,88 ± 1,77 #

Магний-дефицитные + магния сульфат

15,36 ± 1,00 #

Магний-дефицитные + магния L-аспарагинат

18,00 ± 0,82 *,#

Магний-дефицитные + магния N-ацетилтауринат

15,50 ± 0,80 #

Магний-дефицитные + магния оксибутират

16,63 ± 0,57 #

* Статистически значимые отличия от интактных животных (p < 0,05; критерий Манна – Уитни).

# Статистически значимые отличия от животных, содержавшихся на Mg-дефицитной диете (p < 0,05; критерий Манна – Уитни).

В следующей серии экспериментов были выявлены значительные различия в кардиогемодинамических показателях между интактными и Mg-дефицитными крысами. С использованием трех нагрузочных моделей – нагрузка увеличением объема циркулирующей крови, стимуляция работы миокарда введением адреналина и пережатие восходящей дуги аорты – было показано, что развитие гипомагнезиемии при алиментарном дефиците Mg существенно нарушает функциональную активность миокарда. Особенно существенно происходило снижение величины ИФС миокарда у Mg-дефицитных животных в сравнении с интактными крысами (на 67% при нагрузке объемом, на 60% при адреналиновой стимуляции на 30-й нагрузочных тестов и на 25% при пережатии восходящей части дуги аорты).

Три соли магния (хлорид, сульфат и L-аспаргинат) были протестированы на способность восстанавливать функции миокарда, нарушенные при алиментарном дефиците магния. Изученные соли Mg полностью или частично улучшали кардиогемодинамические показатели в ходе нагрузочных проб. При этом в большинстве случаев их эффекты были сравнимыми. В ряде случаев (например, возрастание левожелудочкового давления при нагрузке объемом) магния L-аспарагинат продемострировал более высокую эффективность.

Таблица 5

Влияние солей магния на активность креатинкиназы (КК), лактатдегидрогеназы (ЛДГ) и аспартатаминотрансферазы (АсАТ) после изопротериноловой интоксикации (M±m)

Группа животных

КК, Ед/л

ЛДГ, Ед/л

АсАТ, ммоль/(ч·л)

Интактные

141,42±20,91

593,63±52,60

0,35±0,04

Интактные + изопротеренол

270,46±13,73*

1395,04±110,05*

1,37±0,15*

Mg-дефицитные

199,75±16,88*,**

771,18±95,42**

0,45±0,07**

Mg-дефицитные +

изопротеренол

611,90±71,89*,**,#

1703,73±6,68*,**,#

2,10±0,09*,**,#

Магния хлорид

429,21±44,86*,**,#,##

1328,26±220,07*,##

1,12±0,12*,#,##

Магния сульфат

362,14±44,01*,#,##

1049,65±162,53*,##

1,10±0,07*,**,#,##

Магния L-аспарагинат

305,63±58,32*,##

1021,77±188,04*,**,##

1,31±0,03*,#,##

Магния N-ацетилтауринат

354,01±55,64*,**,#,##

1319,49±153,52*,#

1,20±0,18*,#,##

Магния оксибутират

355,27±29,68*,##

1172,43±151,92*,#,##

1,12±0,09*,#,##

* Статистически значимые отличия от интактных животных (p < 0,05; критерий Манна – Уитни).

** Статистически значимые отличия от интактных животных + изопротеренол (p < 0,05; критерий Манна – Уитни)

# Статистически значимые отличия от животных, содержавшихся на Mg-дефицитной диете (p < 0,05; критерий Манна – Уитни)

## Статистически значимые отличия от Mg-дефицитных животных + изопретеренол (p < 0,05; критерий Манна – Уитни)

В ходе оценки морфологических изменений в миокарде животных при гипомагнезиемии морфометрический анализ гистологических препаратов показал снижение объемной плотности кардиомиоцитов у Mg-дефицитных животных на 13% в сравнении с интактными крысами. Однако у крыс с гипомагнезиемией объемная плотность фуксинофильных кардиомиоцитов выросла примерно в 4 раза, значительно увеличился объем стромы и отношение объема стромы к объему паренхимы (примерно в 2 раза к контролю), что является свидетельством гипоксических изменений в ткани сердечной мышцы. Для оценки влияния дефицита Mg на чувствительность миокарда к повреждающим факторам у интактных и магний-дефицитных животных вызывали некроз кардиомиоцитов токсическими дозами изопротеренола. После введения изопротеренола у животных, находившихся на магний-дефицитной диете, наблюдались достоверно более высокая активность ферментов, считающихся биохимическими маркерами некроза кардиомиоцитов в сравнении с интактными крысами (табл. 5). Компенсация гипомагнезиемии различными солями магния ослабляла кардиотоксическое действие изопротеренола на миокард Mg-дефицитных крыс, что следует из снижения активности ферментов-биомаркеров поражения кардиомиоцитов в сравнении с Mg-дефицитными животными (табл. 5). Наиболее эффективная нормализация чувствительности сердечной мыши крысы к действию изопротеренола наблюдалась при использовании для компенсации гипомагнезиемии магния сульфата и магния L-аспарагината. Кроме того, компенсация гипомагнезиемии любой из исследованных солей Mg в равной степени уменьшала объем фуксинофильных кардиомиоцитов после воздействия изопротеренола (в среднем на 22%). Таким образом, соли магния при введении Mg-дефицитным животным проявляли выраженный защитный эффект в отношении сердечной мышцы крыс.

Таким образом, были обнаружены системные изменения показателей, наблюдающиеся при развитии алиментарного дефицита магния. В частности, недостаточность магния в организме крыс сопровождалась нарушением функционального резерва миокарда, повышенным тромбообразованием в крови, активацией системного воспаления, нарушением функции эндотелия сосудов и развитием умеренного окислительного стресса. Была также проанализирована способность различных неорганических и органических солей магния компенсировать изменения, наблюдающиеся в организме на фоне недостаточности магния. В-целом, можно сделать вывод, что по воздействию на различные изученные показатели наиболее эффективными соединениями магния можно признать магния N-ацетилтауринат и магния L-аспарагинат.
1   2   3   4




Похожие:

Фармакологическая коррекция дисфункции эндотелия и ишемии миокарда в условиях экспериментального дефицита магния 14. 03. 06 фармакология, клиническая фармакология iconФармакологическая коррекция функционального состояния спортсменов на базовом этапе тренировочного процесса в условиях дизадаптации 14. 00. 25 Фармакология, клиническая фармакология 03. 03. 01 Физиология
...
Фармакологическая коррекция дисфункции эндотелия и ишемии миокарда в условиях экспериментального дефицита магния 14. 03. 06 фармакология, клиническая фармакология iconКлинико-фармакоэкономические аспекты лечения больных ибс, подвергшихся реваскуляризации миокарда 14. 03. 06 фармакология, клиническая фармакология 14. 01. 05 кардиология
Работа выполнена в гоу впо «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения и социального развития...
Фармакологическая коррекция дисфункции эндотелия и ишемии миокарда в условиях экспериментального дефицита магния 14. 03. 06 фармакология, клиническая фармакология iconСравнительная оценка клинико-экономической эффективности лозартана, зофеноприлА и периндоприла у больных с острым инфарктом миокарда и артериальной гипертензией 14. 03. 06 фармакология, клиническая фармакология
Работа выполнена в гоу впо «Ярославская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения и социального развития...
Фармакологическая коррекция дисфункции эндотелия и ишемии миокарда в условиях экспериментального дефицита магния 14. 03. 06 фармакология, клиническая фармакология iconОптимизация и коррекция терапии нарушений углеводного обмена с помощью воздействия на эндорфинергические и серотонинергические структуры мозга 14. 00. 25 фармакология, клиническая фармакология 14. 00. 05 внутренние болезни
Работа выполнена в гоу впо «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения и социального развития...
Фармакологическая коррекция дисфункции эндотелия и ишемии миокарда в условиях экспериментального дефицита магния 14. 03. 06 фармакология, клиническая фармакология iconКлиническая эффективность и фармакоэпидемиология лекарственных средств у детей с аллергическим ринитом 14. 03. 06 фармакология, клиническая фармакология
Работа выполнена в гоу впо «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения
Фармакологическая коррекция дисфункции эндотелия и ишемии миокарда в условиях экспериментального дефицита магния 14. 03. 06 фармакология, клиническая фармакология iconКлиническая эффективность и аспекты механизма действия батиона (антитела к рецептору инсулина) у больных с сахарным диабетом типа 2 14. 00. 25 фармакология, клиническая фармакология
Работа выполнена в гоу впо «Волгоградский государственный медицинский университет Росздрава»
Фармакологическая коррекция дисфункции эндотелия и ишемии миокарда в условиях экспериментального дефицита магния 14. 03. 06 фармакология, клиническая фармакология iconНаучные направления
...
Фармакологическая коррекция дисфункции эндотелия и ишемии миокарда в условиях экспериментального дефицита магния 14. 03. 06 фармакология, клиническая фармакология iconХронофармакология антигипертензивных средств при метаболическом синдроме 14. 03. 06 фармакология, клиническая фармакология
Работа выполнена в гбоу впо «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения РФ
Фармакологическая коррекция дисфункции эндотелия и ишемии миокарда в условиях экспериментального дефицита магния 14. 03. 06 фармакология, клиническая фармакология iconФармакоэпидемиологическое и фармакоэкономическое исследование терапии вич-инфекции 14. 03. 06 Фармакология, клиническая фармакология
Работа выполнена в гбоу впо «Ярославская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения и социального развития...
Фармакологическая коррекция дисфункции эндотелия и ишемии миокарда в условиях экспериментального дефицита магния 14. 03. 06 фармакология, клиническая фармакология iconФармакоэпидемиологический анализ использования средств растительного происхождения при беременности 14. 03. 06 Фармакология, клиническая фармакология
...
Разместите кнопку на своём сайте:
Документы


База данных защищена авторским правом ©zazdoc.ru 2000-2014
При копировании материала обязательно указание активной ссылки открытой для индексации.
обратиться к администрации
Документы