Направленный поиск новых блокаторов 5-ht 3 -рецепторов среди производных индола и бензимидазола и изучение их фармакологических свойств 14. 03. 06 фармакология, клиническая фармакология icon

Направленный поиск новых блокаторов 5-ht 3 -рецепторов среди производных индола и бензимидазола и изучение их фармакологических свойств 14. 03. 06 фармакология, клиническая фармакология



НазваниеНаправленный поиск новых блокаторов 5-ht 3 -рецепторов среди производных индола и бензимидазола и изучение их фармакологических свойств 14. 03. 06 фармакология, клиническая фармакология
страница1/4
КОЛОБРОДОВА НАТАЛЬЯ АЛЕКСАНДРОВНА
Дата конвертации11.02.2013
Размер479.87 Kb.
ТипАвтореферат
источник
  1   2   3   4


На правах рукописи


КОЛОБРОДОВА НАТАЛЬЯ АЛЕКСАНДРОВНА


НАПРАВЛЕННЫЙ ПОИСК НОВЫХ БЛОКАТОРОВ

5-HT3-РЕЦЕПТОРОВ СРЕДИ ПРОИЗВОДНЫХ ИНДОЛА И БЕНЗИМИДАЗОЛА И ИЗУЧЕНИЕ ИХ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИХ СВОЙСТВ


14.03.06 – фармакология, клиническая фармакология


АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук


Волгоград – 2012

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации, Государственном бюджетном учреждении «Волгоградский медицинский научный центр».



^ Научный руководитель:

акад. РАМН, з.д.н. РФ, д.м.н., профессор Спасов Александр Алексеевич


Официальные оппоненты:

Галенко-Ярошевский Павел Александрович, д.м.н., чл.-корр. РАМН, профессор, зав. каф. фармакологии ГБОУ ВПО КубГМУ Минздрава России

Островский Олег Владимирович, д.м.н., профессор, зав. каф. теоретической биохимии с курсом клинической биохимии ГБОУ ВПО ВолгГМУ Минздрава России

^ Ведущая организация:

ФГБУ «НИИ фармакологии имени В.В.Закусова» РАМН


Защита диссертации состоится «___»____________ 2012 г. в ____ часов на заседании диссертационного совета Д 208.008.02 по защитам диссертаций при ГБОУ ВПО ВолгГМУ Минздрава России (400131, г. Волгоград, пл. Павших борцов, д. 1).


С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ВПО ВолгГМУ Минздрава России.


Автореферат разослан «___»_______________ 2012 г.


Ученый секретарь диссертационного совета

д.м.н., профессор Бабаева Аида Руфатовна
^

Общая характеристика работы


Актуальность проблемы. Важную роль в регуляции функций различных органов и систем выполняет серотонинергическая система [Сергеев П., Шимановский Н., Петров В., 1999; Мирзоян Р. и соавт., 2000; Monassier L. et al., 2010]. Большое значение отводится, в частности, третьему типу серотониновых рецепторов, которые принимают участие в запуске рвотного рефлекса и восприятии болевых ощущений, осуществлении когнитивных функций и реакций эмоционально-волевой сферы, а также опосредуют изменение частоты сердечных сокращений и модулируют висцеральную чувствительность, моторику и секрецию желудочно-кишечного тракта [Giordano J., Shultea T., 2004; Kovac A., 2006; Mössner R. et al., 2007; Шульпекова Ю.О., 2011]. В связи с этим нарушение серотонинергической передачи в различных отделах ЦНС и на периферии является патогенетическим звеном таких заболеваний и патологических состояний, как острая тошнота и рвота, синдром раздраженного кишечника, неврозы, воспаление, болевые синдромы [Färber L. et al., 2004; Maleki-Dizaji N. et al., 2010].

Средства, блокирующие 5-HT3-рецепторы, способны во многом устранять указанные нарушения. Однако препаратов с таким механизмом действия, разрешённых к использованию в практической медицине, в настоящее время существует немного, и они обладают целым рядом нежелательных эффектов, среди которых токсическое поражение печени, развитие аллергических реакций, нарушения зрения, расстройство функций нервной системы [Goodin S., Cunningham K., 2002]. С учётом этого, с целью разработки новых оригинальных отечественных лекарственных препаратов, лишённых этих недостатков, представляется актуальным поиск новых соединений с 5-HT3-антагонистическим действием среди молекул, содержащих функционально-значимый фармакофор [Hibert M. et al., 1990]. К таким соединениям относятся производные индола и бензимидазола. О перспективности поиска внутри данных классов соединений свидетельствуют ранее проведенные в ВолгГМУ исследования [Киабия С., 2003; Спасов А. и соавт., 2006; Яковлев Д., 2007; Черников М., 2008].

Настоящее исследование является составной частью научно-исследовательской работы «Изучение рецепторной активности синтетических гетероциклических азотсодержащих соединений» (№ государственной регистрации 01200809579), входящей в план НИР ГБУ «Волгоградский медицинский научный центр» на 2008-2010 гг., и работы «Поиск и изучение фармакологической активности новых производных конденсированных гетероциклических систем» (№ государственной регистрации 01200609440), входящей в план НИР Волгоградского государственного медицинского университета на 2007-2012 гг. Тема работы была утверждена на заседании Учёного Совета Волгоградского государственного медицинского университета (протокол №8 от 15.04.2009 г.).

^ Цель исследования. Направленный поиск новых соединений, обладающих блокирующей активностью по отношению к 5 HT3 рецепторам, среди производных индола и бензимидазола, а также изучение их фармакологических свойств.

^ Задачи исследования.

  1. Провести прогнозирование in silico уровня 5-HT3-блокирующей активности новых производных индола и бензимидазола методами 2D QSAR анализа.

  2. Изучить потенциально активные по результатам прогноза in silico соединения на предмет выявления у них 5-НТ3-блокирующей активности в эксперименте.

  3. Произвести анализ зависимости 5-HT3-антагонистического действия соединений от их химической структуры и физико-химических свойств.

  4. Определить для наиболее активных соединений показатели концентрационной зависимости 5-HT3-блокирующего эффекта IC50, pA2, pA10 и показатель острой токсичности LD50, а также рассчитать условный терапевтический индекс.

  5. Изучить эффективность наиболее активных соединений на модели цисплатин-индуцированной рвоты у собак.

  6. Исследовать транквилизирующее действие наиболее активных соединений на конфликтных и неконфликтных моделях экспериментального анксиогенеза.

  7. Изучить анальгезирующую активность наиболее активных веществ веществ на моделях центральной и периферической гиперальгезии.

  8. Оценить противодиарейные свойства наиболее активных веществ на моделях серотонин-индуцированной диареи у мышей и стресс-индуцированной дефекации у крыс.

  9. Исследовать взаимодействие наиболее активных соединений с 5-HT2- и 5-HT4-рецепторами, а также с веществами, модулирующими активность основных нейромедиаторных систем организма.

  10. Изучить нейротоксические эффекты наиболее активных соединений.

^ Научная новизна. Было впервые выявлено, что N1 замещённые имидазо[1,2 α]бензимидазола, амиды 2-амино-3-индолилакриловых кислот и 1,2-аминоспирты ряда индола являются перспективными классами для поиска новых веществ с 5-HT3-антагонистическим действием. Было установлено, что наибольший вклад в развитие данного вида активности N1 замещённых имидазо[1,2 α]бензимидазола вносит наличие пирролидино- либо пиперидинопропильного заместителя в N1-положении и 4 фторфенильного радикала у 2-го атома углерода гетероциклического ядра; высокие значения показателя липофильности ядра и радикала в N1-положении и максимального положительного заряда на атомах этого же заместителя, а также низкое значение среднего заряда атомов радикала в Сположении. Для производных индола было показано, что наибольшее значение для развития их 5-HT3-антисеротонинового действия имеет сочетание в структуре молекулы этильной группировки в качестве заместителя в положении N9 с наличием диэтиламиноэтильного остатка и фенильного кольца в составе радикала у 7-го углеродного атома. Для наиболее активного вещества под лабораторным шифром РУ-1276 было установлено, что оно в 1,6 раза превосходит препарат сравнения ондансетрон по условному терапевтическому индексу. На моделях экспериментальной патологии было выявлено, что вещество РУ-1276 обладает выраженными противорвотными, а также противодиарейными, анксиолитическими, анальгетическими свойствами, и было продемонстрировано, что наблюдаемые эффекты основаны на блокаде 5-HT3-рецепторов. Было также показано, что в реализацию нейротропных эффектов соединения РУ-1276 вовлечён комплекс медиаторных систем, включая холинергическую и ГАМК-ергическую.

^ Научно-практическая ценность работы. Установлено, что прогнозирование in silico уровня 5-HT3-антисеротониновой активности в программном комплексе «Микрокосм» 5.2 с последующей экспериментальной проверкой является эффективным средством оптимизации поиска новых 5-HT3-антагонистов среди производных индола и бензимидазола. Выявленные закономерности между химической структурой, физико-химическими свойствами и уровнем 5-НТ3-антагонистической активности соединений могут быть использованы при направленном синтезе новых соединений с высоким уровнем 5-НТ3-блокирующего действия. Полученные данные о наличии у соединения РУ-1276 выраженного противорвотного и умеренно выраженного противодиарейного действия позволяют планировать расширенное доклиническое изучение данного вещества.

^ Реализация результатов исследования. Прогноз уровня 5-HT3-антагонистической активности с помощью программного комплекса «Микрокосм» 5.2 используется на кафедре фармакологии и НИИ фармакологии Волгоградского государственного медицинского университета, в лабораториях ГБУ «Волгоградский медицинский научный центр» как средство оптимизации поиска высокоактивных блокаторов 5 HT3-рецепторов. Установленные закономерности между 5-HT3-антагонистической активностью изученных соединений и их химической структурой и физико-химическими свойствами учитываются при синтезе новых соединений с предполагаемой высокой 5 HT3-блокирующей активностью в НИИ физической и органической химии Южного федерального университета. Результаты работы используются в лекционных курсах на кафедрах фармакологии, фармацевтической химии, фармакологии и биофармации ФУВ Волгоградского государственного медицинского университета, кафедре фармакологии Воронежской государственной медицинской академии, кафедре общей и клинической фармакологии Ижевской государственной медицинской академии.

^ Основные положения, выносимые на защиту.

1. N1-замещённые имидазо[1,2-α]бензимидазола, амиды 2-амино-3-индолилакриловых кислот и 1,2-аминоспирты ряда индола являются перспективными классами соединений для поиска новых блокаторов 5-НТ3-рецепторов.

2. Прогноз in silico уровня 5-HT3-блокирующей активности в программном комплексе «Микрокосм» 5.2 с последующей экспериментальной проверкой позволяет оптимизировать поиск 5 HT3 антагонистов среди производных индола и бензимидазола.

3. Наиболее высоким уровнем 5-HT3-блокирующей активности из всех изученных веществ обладает соединение под лабораторным шифром РУ 1276, превосходящее препарат сравнения ондансетрон по условному терапевтическому индексу в 1,6 раза.

4. Соединение РУ-1276 обладает противорвотными, транквилизирующими и обезболивающими и противодиарейными свойствами.

^ Апробация работы. Материалы диссертации докладывались и обсуждались на XIII региональной конференции молодых исследователей Волгоградской области (Волгоград, 2008 г.); 66-69-й итоговых научных конференциях студентов и молодых ученых Волгоградского государственного медицинского университета (Волгоград, 2008-2011 гг.); 55-й и 56-й региональных научно-практических конференциях профессорско-преподавательского коллектива Волгоградского государственного медицинского университета (Волгоград, 2008-2009); VII всероссийской конференции с молодёжной научной школой «Химия и медицина. ОРХИМЕД-2009» (Уфа, 2009); IV-V международной Пироговской студенческой научной конференции (Москва, 2009-2010); XVI-XVII Российских национальных конгрессах «Человек и лекарство» (Москва, 2009-2010); 2-м международном конгрессе «ЕвразияБио-2010» (Москва, 2010 г.); 5-й международной конференции «Биологические основы индивидуальной чувствительности к психотропным средствам» (Москва, 2010); 2 м всероссийском научно-практическом семинаре для молодых ученых «Методологические аспекты экспериментальной и клинической фармакологии» (Волгоград, 2010); 3-м всероссийском научно-практическом семинаре для молодых ученых «Достижения молекулярной медицины как основа разработки инновационных лекарственных средств» (Волгоград, 2011); XVI всероссийской научно-практической конференции «Молодые учёные в медицине» (Казань, 2011 г.); XI региональном конгрессе Европейской коллегии по нейропсихофармакологии (Санкт-Петербург, 2011); 17-й междисциплинарной международной конференции «Стресс и поведение» (Санкт-Петербург, 2012), IV съезде фармакологов России «Инновации в современной фармакологии» (Казань, 2012).

Публикации.

По теме диссертации опубликовано 26 работ, из них 5 – в журналах, входящих в перечень ведущих периодических изданий, рекомендованных ВАКом, в том числе патент на изобретение №2438669 (зарегистрировано в Государственном реестре изобретений Российской Федерации 10.01.2012 г.)

^ Объем и структура работы.

Диссертация изложена на 191 странице машинописного текста, иллюстрирована 12 рисунками и 39 таблицами. Состоит из введения, обзора литературы (глава 1), экспериментальной части (главы 2-8), обсуждения результатов (глава 9), выводов и списка литературы, включающего 31 отечественный и 192 зарубежных источника.

^ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования.

Материалы. Объектами исследования являлись 36 новых производных индола и бензимидазола, среди них: N1-замещенные имидазо(1,2-α)бензимидазола (9 соединений), N9-замещенные имидазо(1,2-α)бензимидазола (9 соединений), амиды 2-амино-3-индолилакриловых кислот (13 соединений), 1,2 аминоспирты ряда индола (5 соединений). Все вещества синтезированы в НИИ физико-органической химии Южного федерального университета*.

В ходе скрининга по выявлению 5-НТ3-антагонистической активности использовались серотонина гидрохлорид («Sigma», США), кетансерина тартрат («Sigma», США). Для исследования противорвотного действия были использованы цисплатин («Тева», Израиль), апоморфин («ICN Biomedical», США). При изучении противодиарейной активности применялись серотонина гидрохлорид («Sigma», США), ацетилхолин йодистый («Спектр-Хим», Россия). Для изучения анальгетических свойств использовались адъювант Фрейнда («Grand Island Biological Company», США), формалин («Биомед», Россия). Для изучения взаимодействия с модуляторами основных нейромедиаторных систем были использованы никотин («Sigma», США), ареколин («Фармакон», Россия), клофелин («Биомед», Россия), резерпин («Sigma», США), фенамин («Sigma», США), галоперидол («Мосхимфармпрепараты», Россия), 3,4-диокси-L-фенилаланин («Sigma», США), 5-гидрокси-L-триптофан («Sigma», США), пикротоксин («Sigma», США). При изучении 5-HT4-серотонинергической активности применялись карбахол («Sigma», США), SDZ-205,557 гидрохлорид («Sigma», США). Контрольным группам животных во всех экспериментах вводили натрия хлорида раствор 0,9% («Эском», Россия). В качестве препаратов сравнения использовались ондансетрон («Лэнс-Фарм», Россия), лоперамид («Биоком», Россия), атропина сульфат («Sigma», США), диклофенак-натрий («Хемофарм А.Д.», Сербия), буторфанола тартрат («Московская фармацевтическая фабрика», Россия), диазепам (Реланиум, «Польфа», Польша), кетансерина тартрат («Sigma», США).

Исследование проведено на 25 нелинейных морских свинках обоего пола массой 300-450 г, 547 белых неинбредных крысах-самцах массой 170-300 г, 348 белых неинбредных мышах-самцах массой 20-30 г, 8 беспородных собаках-кобелях массой 7 15 кг, 5 кроликах-самцах породы «шиншилла» массой 3-3,5 кг.

Животные содержались в виварии кафедры фармакологии ВолгГМУ с естественным световым режимом, при относительной влажности воздуха 40-50% и температуре 22-24С на стандартной полнорационной диете для лабораторных животных (ГОСТ Р 50258-92) в соответствии с Международными рекомендациями Европейской конвенции по защите позвоночных животных, используемыми при экспериментальных исследованиях (1997), а также правилами лабораторной практики при проведении доклинических исследований в РФ (ГОСТ З 51000.3-96 и 51000.4-96). Все исследования были одобрены к проведению Региональным независимым этическим комитетом при ГБУ «Волгоградский медицинский научный центр» (протокол №89-2009 от 04.02.2009 г.).

Методы исследования. Прогнозирование уровня 5-HT3-блокирующей активности in silico проводилось с применением разработанной в ВолгГМУ оригинальной информационной технологии (ИТ) «Микрокосм» (версия 5.2, 2011 г.) [Васильев П.М., 2009]*.

Изучение блокирующего влияния веществ на третий подтип серотониновых рецепторов проводилось в соответствии с методикой S.Yoshida на препаратах изолированной подвздошной кишки морских свинок [Yoshida S. et al., 2007]. Для наиболее активных соединений изучались концентрационные зависимости антисеротонинового эффекта с определением величин IC50, рА2, рА10 [Комиссаров И.В., 1969].

Острая токсичность определялась на мышах-самцах при внутрибрюшинном введении соединений [Хабриев Р.У., 2005]. В качестве интегрального показателя условной широты терапевтического действия рассчитывался условный терапевтический индекс соединений (LD50/ IC50).

Для выявления зависимости уровня 5-HT3-антисеротониновой активности соединений от их химической структуры и физико-химических свойств использовались два метода in silico: подструктурный анализ и частотный анализ физико-химических параметров соединений с определением показателей молекулярной рефракции (MR), липофильности (LogP), а также набора зарядовых параметров ароматического ядра, заместителей и всей молекулы в целом [Голендер В.Е., Розенблит А.Б., 1978; Васильев П.М., 1983; Arup K., Gordon M., 1987; Vellarkad N. et al., 1989; Кларк Т., 1990; Zefirov N.S., Palyulin V.A., 2002]*.

Противорвотные свойства веществ исследовались на модели цисплатин-индуцированной рвоты у собак [Fukui H. et al., 1992]. Для изучения возможного дофаминергического компонента действия были проведены тесты по оценке влияния соединений на эффекты малых и высоких доз апоморфина [Раевский К.С., Наркевич В.Б., 2005; Андреева Н.И., 2005].

Противодиарейное действие соединений изучалось на моделях серотонин-индуцированной диареи у мышей и стресс-индуцированной дефекации у крыс [Miyata K. et al., 1992; Miyata K. et al., 2001]. Для оценки возможного периферического М-холинергического действия использовался метод сокращения изолированной подвздошной кишки морской свинки [Gathers C. et al., 1993].

Изучение антиноцицептивной активности веществ проводилось с помощью следующих методов: «горячая пластина» [Kitchen I., Crowder M., 1985], электрическая стимуляция хвоста крыс [Carrol N.M., Lim P.K., 1960], гиперальгезия, вызванная адъювантом Фрейнда [Iadarola M.J., Brady L.S., 1988], формалиновая гиперальгезия [Dubuisson D., Dennis S.G., 1977], метод механического раздражения на фоне формалиновой гиперальгезии [Randall L.O., Selitto J.J., 1957].

Анксиолитический потенциал веществ изучался при однократном и субхроническом (в течение 14 дней) введении с использованием комплекса конфликтных и неконфликтных моделей, включающих методы «тёмная/светлая камера» [Costal B. et al., 1989], «приподнятый крестообразный лабиринт» [Воронина Т.А., Середенин С.Б, 2005], методику конфликтной ситуации по J. Vogel [Vogel J. R. et al., 1971].

Влияние на 5 HT-рецепторы исследовалось с помощью метода регистрации серотонин-индуцированной активации тромбоцитов путём малоуглового светорассеяния [Деркачёв Э.Ф. и др., 1998, Сакаев М.Р., 2000], на 5 HT4-рецепторы – методом серотонин-опосредованного расслабления изолированного пищевода крысы [Miyata K., et al., 1995].

В целях детального изучения механизма развития нейротропных эффектов соединения РУ-1276 был проведён многотестовый фармакологический анализ его взаимодействия с веществами-модуляторами состояния ряда нейромедиаторных систем организма in vivo, а именно никотином, ареколином, клофелином, резерпином, фенамином, галоперидолом, L-ДОФА, 5-ГТФ, пикротоксином [Андреева Н.И., 2005].

Нейротоксическое действие соединения РУ-1276 оценивалось по С. Ирвину [Irwin S., 1964].

Для статистической обработки результатов скрининга, данных по влиянию веществ на серотонин-индуцированную активацию тромбоцитов и результатов изучения периферического М-холинергического действия использовался критерий Вилкоксона, позволяющий оценивать различия в попарно сопряжённых выборках. О значимости результатов исследования 5 HT4-серотонинергического действия веществ судили по сдвигу вправо кривой «доза-эффект» с расчётом коэффициента сдвига. Достоверность величин IC50, pA2, pA10 оценивалась методом линейного регрессионного анализа. Сравнение частот бинарного признака в независимых группах при анализе выживаемости в ходе изучения острой токсичности, а также при оценке результатов теста серотонин-индуцированной диареи и теста с никотином проводилось с использованием точного критерия Фишера. Обработка данных, полученных в тестах, насчитывающих три и более независимых групп, проводилась с применением непараметрического критерия Краскела-Уоллиса с постобработкой критерием Данна. Результаты динамических наблюдений обсчитывались с помощью двухфакторного ANOVA метода. Обсчёт проводился в программах «GraphPad Prism 5.04» и «Microsoft Excel 2002».

^ Результаты исследований и их обсуждение.

По итогам проведённого прогноза 5-HT3-блокирующей активности in silico было предсказано наличие 5 HT3-антагонистических свойств у 34 веществ из 70. 18 из них, представляющих собой производные имидазо[1,2 α]бензимидазола, а также 18 соединений – производных индола были впоследствии изучены в экспериментальном скрининге.

По результатам проведённого скрининга в ряду N1-замещенных имидазо[1,2-α]бензимидазола из девяти изученных соединений шесть обладали 5-HT3-блокирующим действием, из них два превосходили по уровню активности препарат сравнения ондансетрон, четыре – проявили умеренный уровень активности. Восемь из 13 амидов 2-амино-3-индолилакриловых кислот и три из пяти 1,2-аминоспиртов индольного ряда обладали умеренно выраженными 5-HT3-антисеротониновыми свойствами. Среди девяти изученных N9-замещенных имидазо[1,2-α]бензимидазола статистически значимый уровень 5-HT3-антагонистического действия выявлен лишь для одного соединения (табл. 1).

Таблица 1

5-НТ3-серотониноблокирующая активность производных индола и бензимидазола в концентрации 1×10-6М на изолированном отрезке подвздошной кишки морской свинки (М±m)

Соединения

5-НТ3 -блокирующая активность, ∆%

Соединения

5-НТ3 -блокирующая активность, ∆%

1

2

1

2

N1-замещенные имидазо[1,2-α]бензимидазола

РУ-1275

-85,1 ± 3,8*

РУ-0720

-29,4 ± 5,9*

РУ-1276

-82,8 ± 5,5*

РУ-0576

-20,8 ± 7,6

РУ-1274

-63,5 ± 7,9*

РУ-0562

-13,3 ± 9,4

РУ-0721

-46,6 ± 7,3*

РУ-0631

-10,2 ± 8,0

РУ-0724

-34,0 ± 6,4*







^ N9-замещенные имидазо[1,2-α]бензимидазола

РУ-0702

-24,8 ± 6,8*

РУ-1191

-12,2 ± 5,3

РУ-1192

-16,8 ± 2,7

РУ-1202

-11,8 ± 1,1

РУ-1203

-13,8 ± 1,3

РУ-0375

-10,8 ± 5,8

РУ-0035

-12,3 ± 4,8

РУ-0213

-5,5 ± 3,1

РУ-0708

-12,3 ± 6,2







^ 1,2-аминоспирты ряда индола

SBT-814

-25,8  3,2*

SBT-828

-14,7  5,2

SBT-820

-22,3  4,9*

SBT-025

-6,8  2,6

SBT-815

-21,1  2,4*







^ Амиды 2-амино-3-индолилакриловых кислот

SBT-008

-31,6  3,2*

SBT-140

-19,1  3,2*

SBT-026

-27,1  2,2*

SBT-005

-13,5  6,3

SBT-079

-25,6  3,5*

SBT-178

-11,0  3,1

SBT-130

-24,1  1,9*

SBT-068

-6,7  6,1

SBT-143

-23,6  2,9*

SBT-011

-4,7  1,9

SBT-109

-20,9  2,3*

SBT-708

-3,3  2,4

SBT-046

-19,7  0,9*







Препарат сравнения

Ондансетрон

-80,1  2,1*
  1   2   3   4




Похожие:

Направленный поиск новых блокаторов 5-ht 3 -рецепторов среди производных индола и бензимидазола и изучение их фармакологических свойств 14. 03. 06 фармакология, клиническая фармакология iconПоиск антагонистов пуриновых рецепторов среди конденсированных производных индола и изучение их фармакологических свойств 14. 03. 06 Фармакология, клиническая фармакология
Работа выполнена в гбоу впо «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения и социального развития...
Направленный поиск новых блокаторов 5-ht 3 -рецепторов среди производных индола и бензимидазола и изучение их фармакологических свойств 14. 03. 06 фармакология, клиническая фармакология iconНаправленный поиск и фармакологические свойства веществ с антиоксидантной активностью среди конденсированных и неконденсированных производных бензимидазола 14. 03. 06 фармакология, клиническая фармакология
Работа выполнена в гоу впо «Волгоградский государственный медицинский университет Росздрава»
Направленный поиск новых блокаторов 5-ht 3 -рецепторов среди производных индола и бензимидазола и изучение их фармакологических свойств 14. 03. 06 фармакология, клиническая фармакология iconИзучение фармакологической активности производных пирроло[1, 2-а]бензимидазола, проявляющих антиоксидантные и антирадикальные свойства 14. 03. 06 фармакология, клиническая фармакология
Изучение фармакологической активности производных пирроло[1, 2-а]бензимидазола, проявляющих антиоксидантные
Направленный поиск новых блокаторов 5-ht 3 -рецепторов среди производных индола и бензимидазола и изучение их фармакологических свойств 14. 03. 06 фармакология, клиническая фармакология iconАнтидепрессивная активность и механизм действия новых производных пиримидина и аденина 14. 03. 06 фармакология, клиническая фармакология
Работа выполнена в нии фармакологии гоу впо «Волгоградский государственный медицинский университет Минздравсоцразвития рф»
Направленный поиск новых блокаторов 5-ht 3 -рецепторов среди производных индола и бензимидазола и изучение их фармакологических свойств 14. 03. 06 фармакология, клиническая фармакология iconНейропротекторные свойства и механизм действия новых производных аналогов гамма-аминомасляной кислоты 14. 00. 25 фармакология, клиническая фармакология
Работа выполнена на кафедре фармакологии и биофармации факультета усовершенствования врачей гоу впо «Волгоградский государственный...
Направленный поиск новых блокаторов 5-ht 3 -рецепторов среди производных индола и бензимидазола и изучение их фармакологических свойств 14. 03. 06 фармакология, клиническая фармакология iconПротивовирусные и иммунотропные свойства новых производных аденина 14. 03. 06 фармакология, клиническая фармакология
Защита состоится 17 февраля 2010 года в 11 часов на заседании диссертационного совета д 208. 008. 02 при гоу впо «Волгоградский государственный...
Направленный поиск новых блокаторов 5-ht 3 -рецепторов среди производных индола и бензимидазола и изучение их фармакологических свойств 14. 03. 06 фармакология, клиническая фармакология iconКонденсированные производные бензимидазола новый класс антитромбогенных средств 14. 03. 06. фармакология, клиническая фармакология
Работа выполнена в гбоу впо «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения и социального развития...
Направленный поиск новых блокаторов 5-ht 3 -рецепторов среди производных индола и бензимидазола и изучение их фармакологических свойств 14. 03. 06 фармакология, клиническая фармакология iconЭндотелиопротективные свойства производных гамк при недостаточности половых гормонов 14. 03. 06. фармакология, клиническая фармакология
Работа выполнена на кафедре фармакологии и биофармации факультета усовершенствования врачей, нии фармакологии гоу впо «Волгоградский...
Направленный поиск новых блокаторов 5-ht 3 -рецепторов среди производных индола и бензимидазола и изучение их фармакологических свойств 14. 03. 06 фармакология, клиническая фармакология iconСравнительная характеристика психотропных свойств солей и композиций фенибута с органическими кислотами 14. 03. 06 фармакология, клиническая фармакология
Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Волгоградский государственный...
Направленный поиск новых блокаторов 5-ht 3 -рецепторов среди производных индола и бензимидазола и изучение их фармакологических свойств 14. 03. 06 фармакология, клиническая фармакология iconКлиническая эффективность и фармакоэпидемиология лекарственных средств у детей с аллергическим ринитом 14. 03. 06 фармакология, клиническая фармакология
Работа выполнена в гоу впо «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения
Разместите кнопку на своём сайте:
Документы


База данных защищена авторским правом ©zazdoc.ru 2000-2014
При копировании материала обязательно указание активной ссылки открытой для индексации.
обратиться к администрации
Документы